16种新型抗抑郁药与安慰剂的疗效相比有何不同？

十五年前，有人指出，抗抑郁药临床试验的失败率很高，而这种负面结果被认为与安慰剂效应的程度不断增加有关。然而，在最近的抗抑郁药临床试验中，有关这一现象及其与结果的关系存在相当大的争议。

持续几十年的随机临床研究（RCTs）为抑郁症的临床治疗奠定了较为可靠的经验性基础，也为新型抗抑郁药提供了可参考性的依据，但试验中遇到的安慰剂效应往往会影响研究人员对新型抗抑郁药疗效的判断。

在我国被称为抗抑郁“五朵金花”的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明，是20世纪80年代末出现的一类新型抗抑郁药。与其他新型抗抑郁药一样，在与安慰剂进行比较的临床试验中，往往只有不到50%的试验显示出优于安慰剂。据Walsh等人的研究，临床试验失败率主要与逐渐增加的安慰剂效应相关[1, 2]。

为此，研究人员尝试确定Walsh等人观察到的抗抑郁药物临床试验中安慰剂效应是否持续到今天。多项试验已经证实，在过去的15年，安慰剂效应持续增加。此外，Khin等人对美国食品和药物管理局（FDA）进行了内部审查，结果似乎也证实这一点。

基于事后分析，安慰剂效应的增加可能会影响抗抑郁药的临床试验。尤其是有部分研究结果显示，虽然在重度抑郁症患者中抗抑郁药有较好的疗效，但耐药性明显不如安慰剂。然而，其他研究人员认为临床试验中的抗抑郁药-安慰剂效应的扩大不能反映普通临床试验中抗抑郁药的实际疗效。

显而易见的是，抗抑郁药在过去的30年中的使用呈指数增长。例如，目前美国近六分之一的成年人报道在过去的一年时间中曾经服用过精神科药物（主要是抗抑郁药），这也直接表明抗抑郁药的疗效。

鉴于安慰剂效应的程度在最近的抗抑郁药临床试验中持续增加，并可能会影响这些实验结果，杜克大学医学院的研究人员对1987年至2013年FDA批准的16种抗抑郁药进行医学和统计学评估的数据分析，将早期抗抑郁药临床试验与最近的抗抑郁药进行了比较。该研究结果近期发表于《World Psychiatry》（IF：20.205）

方法

为了调查这一点，Arif Khan等人调查分析了美国食品和药物管理局（FDA）1987年至2013年期间批准的16种抗抑郁药，涉及的抗抑郁药（经批准年）为：盐酸氟西汀（1987），盐酸舍曲林（1991），盐酸帕罗西汀（1992），盐酸文拉法辛（1993），盐酸奈法唑酮（1994），米氮平（1996），盐酸安非他酮SR（1996），盐酸文拉法辛ER（1997）、西酞普兰（1998）、草酸艾司西酞普兰（2002），盐酸度洛西汀（2002），琥珀酸去甲文拉法辛（2008），盐酸曲唑酮ER（2010），盐酸维拉唑酮（2011），盐酸左旋米那普仑（2013）和氢溴酸沃替西汀（2013）。其中共涉及85项试验，115项试验方案，共23,109名患者。并计算安慰剂效应和抑郁药反应的程度，抗抑郁药-安慰剂差异，以及效果大小和成功率，并随时比较这些方案。探索性分析调查了试验设计和行为的潜在变化。

如预期那样，安慰剂效应的幅度在过去30年中稳步增长，2000年之前，安慰剂平均减少了29.8％（±12.6）的症状，而2000年后的方案则为36.2％（±6.6），安慰剂效应显著增加了6.4%（r=0.46, p<0.001）。与预期相反，抗抑郁药反应的幅度也有类似的增长，由2000年前的40.6％（±13.7）增加到2000年以后的46.6％（±7.0），增加了6.0%（r=0.37, p<0.001）。安慰剂和抗抑郁治疗在时间和症状减轻百分比方面存在显著的正相关（下图）。

此外，抗抑郁药-安慰剂的效应大小（0.30 vs. 0.29，p = 0.42）和差异的大小（10.5％ vs.10.3％, p =0.37）保持统计学上的等效性。新药批准年限与平均效应大小无显著相关（r = -0.06，p = 0.85）。

基于批准年份的抗抑郁药临床试验的平均效应大小。

讨论

鉴于目前在抗抑郁药临床试验中对安慰剂效应的研究存在不确定性以及这一现象的重要性，本研究旨在评估过去15年中与症状减轻相关的安慰剂效应是否持续上升。

实际上，在这16种新型抗抑郁药方案中，三十年来安慰剂效应和抗抑郁药效应的幅度都在稳步上升。抗抑郁试验的成功率保持不变，近几年呈现温和增长。这也证实，无论安慰剂效应如何，抗抑郁药依然保持比安慰剂多10%的效果。换句话说，新的抗抑郁药如同老药一样，对抑郁症都有效。

图片来源：World Psychiatry

参考文献

1.   Walsh BT, Seidman SN, Sysko R et al. Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and growing. JAMA 2001; 287:1840-7.

2.  Khan A, Detke M, Khan S et al. Placebo response and antidepressant clinical trial outcome. J Nerv Ment Dis 2003;191:211-8.

3.  Arif Khan, Kaysee Fahl Mar, et al. Has the rising placebo response impacted antidepressant clinical trial outcome? Data from the US Food and Drug Administration 1987-2013. World Psychiatry 2017; 16:181-192

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小编：小鱼

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